Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori de interleukină, codul ATC: L04AC10
Mecanism de acţiune
Secukinumab este un anticorp IgG1/κ monoclonal complet uman care se leagă selectiv şi neutralizează
citokina proinflamatorie interleukină-17A (IL-17A). Secukinumab funcţionează prin acţiune asupra IL-17A şi inhibarea interacţiunii sale cu receptorul IL-17, care este exprimat în diverse tipuri de
celule, inclusiv keratinocite. Ca rezultat, secukinumab inhibă eliberarea citokinelor proinflamatorii, chemokinelor şi mediatorilor deteriorării tisulare şi reduce contribuţiile mediate de IL-17A la bolile autoimune şi inflamatorii. Concentrațiile relevante clinic de secukinumab ajung la nivelul pielii şi reduc markerii inflamatori locali. Ca o consecinţă directă, tratamentul cu secukinumab reduce eritemul, induraţia şi descuamarea prezente la nivelul leziunilor specifice psoriazisului în plăci.
IL-17A este o citokină naturală care este implicată în răspunsurile inflamatorii şi imune normale.
IL-17A joacă un rol esenţial în patogeneza psoriazisului în plăci, hidradenitei supurative, artritei
psoriazice și spondiloartrită axială (spondilitei anchilozante and spondiloartrită axială, fără afectare radiografică) şi este prezentă în concentrații crescute la nivelul pielii care prezintă leziuni spre deosebire de pielea care nu prezintă leziuni la pacienţii cu psoriazis în plăci precum și la nivelul țesutului sinovial la pacienții cu artrită psoriazică. IL-17A este, de asem*nea, prezentă în concentrații crescute în leziunile asociate hidradenitei supurative și au fost observate valori serice crescute ale IL-17A la pacienții afectați. De asem*nea, frecvența celulelor care produc IL-17 a fost semnificativ
mai mare în măduva osoasă subcondrală de la nivelul suprafeţelor articulare la pacienții cu spondilită anchilozantă. De asem*nea, a fost identificat un număr crescut de limfocite care produc IL-17A la pacienții cu spondiloartrită axială, fără afectare radiografică. Inhibarea IL-17A s-a dovedit eficace în tratamentul spondilitei anchilozante, astfel stabilind rolul-cheie al acestei citokine în spondiloartrita axială.
Efecte farmacodinamice
Concentraţiile plasmatice ale IL-17A totale (IL-17A liberă şi legată de secukinumab) cresc iniţial la
pacienţii cărora li se administrează secukinumab. Această creştere este urmată de o scădere lentă din cauza clearance-ului redus al IL-17A legată de secukinumab, indicând faptul că secukinumab capturează selectiv IL-17A liberă, care joacă un rol esenţial în patogeneza psoriazisului în plăci.
Într-un studiu cu secukinumab, concentrațiile de neutrofile epidermice infiltrante şi diverşi markeri
asociaţi neutrofilelor care sunt crescute la nivelul leziunilor cutanate la pacienţii cu psoriazis în plăci au scăzut semnificativ după una până la două săptămâni de tratament.
S-a demonstrat că secukinumab scade (în 1 până la 2 săptămâni de tratament) valorile proteinei C
reactive, care este un marker al inflamației.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Psoriazis în plăci la adulți
Siguranţa şi eficacitatea secukinumab au fost evaluate în patru studii randomizate, dublu-oarbe,
controlate cu placebo, de fază III, la pacienţi cu psoriazis în plăci moderat până la sever, care sunt candidaţi pentru fototerapie sau terapie sistemică [ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE].
Eficacitatea şi siguranţa secukinumab 150 mg şi 300 mg au fost evaluate comparativ fie cu placebo,
fie cu etanercept. Suplimentar, un studiu a evaluat schema cronică de tratament comparativ cu o schemă de 'readministrare a tratamentului la nevoie” [SCULPTURE].
Dintre cei 2 403 pacienţi înrolaţi în studiile controlate cu placebo, 79% nu mai utilizaseră tratament
biologic, 45% prezentau eşec la tratament non-biologic şi 8% prezentau eşec la tratament biologic (6% prezentau eşec la terapie anti-TNF şi 2% prezentau eşec la terapie anti-p40). Aproximativ 15 până la 25% dintre pacienţii din studiile de fază III aveau artrită psoriazică (APs) la momentul iniţial.
Studiul 1 (ERASURE) privind psoriazisul a evaluat 738 pacienţi. Pacienţii randomizaţi în grupul în
care s-a administrat secukinumab au primit doze de 150 mg sau 300 mg în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmate de aceeaşi doză în fiecare lună. Studiul 2 (FIXTURE) privind psoriazisul a evaluat 1 306 pacienţi. Pacienţii randomizaţi în grupul în care s-a administrat secukinumab au primit doze de 150 mg sau 300 mg în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmate de aceeaşi doză în fiecare lună. Pacienţii randomizaţi în grupul în care s-a administrat etanercept au primit doze de 50 mg de două ori pe săptămână, timp de 12 săptămâni, urmate de 50 mg o dată pe săptămână. Atât în Studiul 1, cât şi în Studiul 2, pacienţii randomizaţi în grupul în care s-a administrat placebo și care nu au răspuns la
tratament în săptămâna 12, au fost trecuţi ulterior în grupul în care s-a administrat secukinumab (150 mg sau 300 mg) în săptămânile 12, 13, 14 şi 15, urmate de aceeaşi doză în fiecare lună, începând cu săptămâna 16. Toţi pacienţii au fost urmăriţi timp de până la 52 săptămâni după prima administrare a tratamentului de studiu.
Studiul 3 (FEATURE) privind psoriazisul a evaluat 177 pacienţi care au utilizat seringa preumplută
comparativ cu placebo timp de 12 săptămâni de tratament și a evaluat siguranţa, tolerabilitatea şi utilitatea auto-administrării secukinumab cu ajutorul seringii preumplute. Studiul 4 (JUNCTURE) privind psoriazisul a evaluat 182 pacienţi care au utilizat un stilou injector preumplut comparativ cu placebo timp de 12 săptămâni de tratament și a evaluat siguranţa, tolerabilitatea şi utilitatea auto- administrării secukinumab cu ajutorul stiloului injector preumplut. Atât în Studiul 3, cât şi în Studiul 4, pacienţii randomizaţi pentru a li se administra secukinumab au primit doze de 150 mg sau
300 mg în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmate de aceeaşi doză în fiecare lună. Pacienţii au fost, de asem*nea, randomizaţi pentru a li se administra placebo în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmat de aceeaşi doză în fiecare lună.
Studiul 5 (SCULPTURE) privind psoriazisul a evaluat 966 pacienţi. Toţi pacienţii au primit
secukinumab în doze de 150 mg sau 300 mg în săptămânile 0, 1, 2, 3, 4, 8 şi 12 şi ulterior au fost randomizaţi pentru a li se administra fie o schemă de întreţinere cu aceeaşi doză în fiecare lună, începând cu săptămâna 12, fie o schemă de 'readministrare a tratamentului la nevoie” în aceeaşi doză.
Pacienţii randomizaţi pentru a li se administra o schemă de 'readministrare a tratamentului la nevoie”
nu au obţinut o menţinere adecvată a răspunsului şi, prin urmare, se recomandă o schemă de întreţinere lunară, fixă.
Criteriile finale principale compuse, în studiile cu placebo şi controlate activ au fost procentul de
pacienţi care au obţinut un răspuns PASI 75 şi un răspuns IGA mod 2011 'curat” sau 'aproape curat” comparativ cu placebo în săptămâna 12 (vezi Tabelele 4 şi 5). Doza de 300 mg a asigurat o curăţare îmbunătăţită a pielii, mai ales pentru piele 'curată” sau 'aproape curată” în ceea ce priveşte criteriile finale de eficacitate PASI 90, PASI 100, şi IGA mod 201 sau 1 răspuns în toate studiile, cu efecte maxime observate în săptămâna 16, prin urmare, se recomandă această doză.
Tabelul 4 Rezumat al răspunsurilor PASI 50/75/90/100 şi IGA⃰ mod 2011 'curat” şi 'aproape
curat” în Studiile 1, 3 şi 4 (ERASURE, FEATURE şi JUNCTURE) privind psoriazisul Săptămâna 12 Săptămâna 16 Săptămâna 52
Placebo 150 mg 300 mg 150 mg 300 mg 150 mg 300 mg
Studiu 1
Număr de pacienţi 246 244 245 244 245 244 245
Răspuns PASI 50 n (%) 22 203 222 212 224 187 207
(8,9%) (83,5%) (90,6%) (87,2%) (91,4%) (77%) (84,5%) Răspuns PASI 75 n (%) 174 200 188 2146 182
(4,5%) (71,6%)** (81,6%)** (77,4%) (86,1%) (60,1%) (74,3%) Răspuns PASI 90 n (%) 3 (1,2%) 95 145 130 171 88 147
(39,1%)** (59,2%)** (53,5%) (69,8%) (36,2%) (60,0%) Răspuns PASI 100 n (%) 2 (0,8%) 31 70 502 49 96
(12,8%) (28,6%) (21,0%) (41,6%) (20,2%) (39,2%) Răspuns IGA mod 2011 6 125 160 142 180 1048
'curat” sau 'aproape (2,40%) (51,2%)** (65,3%)** (58,2%) (73,5%) (41,4%) (60,4%) curat” n (%) Studiu 3
Număr de pacienţi 59 59 58 - - - -
Răspuns PASI 50 n (%) 3 (5,1%) 51 51 - - - -
(86,4%) (87,9%) Răspuns PASI 75 n (%) 0 (0,0%) 41 44 - - - -
(69,5%)** (75,9%)** Răspuns PASI 90 n (%) 0 (0,0%) 27 35 - - - -
(45,8%) (60,3%) Răspuns PASI 100 n (%) 0 (0,0%) 5 25 - - - -
(8,5%) (43,1%) Răspuns IGA mod 201 (0,0%) 31 40 - - - -
'curat” sau 'aproape (52,5%)** (69,0%)** curat” n (%) Studiu 4
Număr de pacienţi 61 60 60 - - - -
Răspuns PASI 50 n (%) 5 (8,2%) 48 58 - - - -
(80,0%) (96,7%) Răspuns PASI 75 n (%) 2 (3,3%) 43 52 - - - -
(71,7%)** (86,7%)** Răspuns PASI 90 n (%) 0 (0,0%) 24 33 - - - -
(40,0%) (55,0%) Răspuns PASI 100 n(%) 0 (0,0%) 10 16 - - - -
(16,7%) (26,7%) IGA mod 2011 'curat” 0 (0,0%) 32 44 - - - -
sau 'aproape curat” (53,3%)** (73,3%)** n (%)
* IGA mod 2011 este o scală cu 5 categorii, incluzând '0 = curat”, '1 = aproape curat”, '2 = uşor”, '3 = moderat” sau '4 = sever”, indicând evaluarea globală a medicului cu privire la severitatea psoriazisului, cu accent pe induraţie, eritem şi descuamare. Reuşita tratamentului, şi anume răspuns 'curat” sau 'aproape curat” a constat în absenţa semnelor psoriazisului sau colorarea normală până la culoarea roz a leziunilor, absenţa îngroşării plăcilor şi absenţa descuamării minime focale.
** valorile p comparativ cu placebo şi ajustate pentru multiplicitate: p<0,0001.
Tabelul 5 Rezumat al răspunsului clinic din Studiul 2 privind psoriazisul (FIXTURE)
Săptămâna 12 Săptămâna 16 Săptămâna 52
Placebo 150 mg 300 mg Etanercept 150 mg 300 mg Etanercept 150 mg 300 mg Etanercept
Număr de 324 327 323 323 327 323 323 327 323 323
pacienţi Răspuns 49 266 296 226 290 302 257 (79,6%) 249 274 234 (72,4%)
PASI 50 (15,1%) (81,3%) (91,6%) (70,0%) (88,7%) (93,5%) (76,1%) (84,8%)
n (%) Răspuns 16 219 249 142 247 280 189 (58,5%) 215 254 179 (55,4%)
PASI 75 (4,9%) (67,0%) (77,1%) (44,0%) (75,5%) (86,7%) (65,7%) (78,6%)
n (%) ** ** Răspuns 5 (1,5%) 137 175 67 (20,7%) 176 234 101 (31,3%) 147 210 108 (33,4%)
PASI 90 (41,9%) (54,2%) (53,8%) (72,4%) (45,0%) (65,0%)
n (%) Răspuns 0 (0%) 47 78 14 (4,3%) 84 119 24 (7,4%) 65 117 32 (9,9%)
PASI 100 (14,4%) (24,1%) (25,7%) (36,8%) (19,9%) (36,2%)
n (%) Răspuns IGA 9 (2,8%) 167 202 88 (27,2%) 200 244 127 (39,3%) 168 219 120 (37,2%) mod 2011 (51,1%) (62,5%) (61,2%) (75,5%) (51,4%) (67,8%)
'curat” sau ** ** 'aproape curat” n (%)
** valori p comparativ cu etanercept: p=0,0250 Într-un studiu suplimentar privind psoriazisul (CLEAR) au fost evaluaţi 676 pacienţi. Secukinumab
300 mg a îndeplinit criteriile finale principale şi secundare, demonstrând superioritate faţă de ustekinumab, prin prisma răspunsului PASI 90 în săptămâna 16(criteriu final principal), viteza debutului răspunsului PASI 75 în săptămâna 4 și răspunsul PASI 90 pe termen lung în săptămâna 52.
La începutul studiului, a fost observată o eficacitate mai mare a secukinumab comparativ cu
ustekinumab pentru criteriile finale PASI 75/90/100 şi răspuns IGA mod 201 sau 1 ('curat” sau 'aproape curat”), care a continuat să existe până în săptămâna 52 (Tabelul 6).
Tabelul 6 Rezumat al răspunsului clinic din Studiul CLEAR
Săptămâna 4 Săptămâna 16 Săptămâna 52
Secukinumab Ustekinumab* Secukinumab Ustekinumab* Secukinumab Ustekinumab*
300 mg 300 mg 300 mg Număr de pacienţi 334 335 334 335 334 335
Răspuns PASI 75 166 (49,7%)** 69 (20,6%) 311 (93,1%) 276 (82,4%) 306 (91,6%) 262 (78,2%)
n (%) Răspuns PASI 90 70 (21,0%) 18 (5,4%) 264 (79,0%)** 192 (57,3%) 250 203 (60,6%)
n (%) (74,9%)*** Răspuns PASI 100 14 (4,2%) 3 (0,9%) 148 (44,3%) 95 (28,4%) 150 (44,9%) 123 (36,7%)
n (%) Răspuns IGA mod 128 (38,3%) 41 (12,2%) 278 (83,2%) 226 (67,5%) 261 (78,1%) 213 (63,6%)
2011 'curat” sau 'aproape curat” n (%)
* Pacienţilor trataţi cu secukinumab li s-au administrat doze de 300 mg în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmate de aceeaşi doză administrată la intervale de 4 săptămâni până în Săptămâna 52. Pacienţilor trataţi cu ustekinumab li s-au administrat 45 mg sau 90 mg în săptămânile 0 şi 4, apoi la intervale de 12 săptămâni până în săptămâna 52 (dozele au fost calculate în funcţie de greutate şi conform dozelor şi modului de administrare aprobate)
** valori p comparativ cu ustekinumab: p<0,0001 pentru criteriul final principal PASI 90 în săptămâna 16 și criteriul final secundar PASI 75 în săptămâna 4
*** valori p comparativ cu ustekinumab: p=0,0001 criteriul final secundar PASI 90 în săptămâna 52 Secukinumab a fost eficace la pacienţii cărora nu li s-a mai administrat tratament sistemic, la pacienţii
cărora nu li s-a administrat tratament biologic anterior, la cei expuşi la tratament biologic/anti-TNF şi anterior și la pacienţii la care tratamentul biologic/anti-TNF a eşuat. Ameliorările PASI 75 la pacienţii cu artrită psoriazică concomitentă la momentul iniţial au fost similare cu cele asociate pacienţilor cu psoriazis în plăci.
Secukinumab a fost asociat cu instalarea rapidă a eficacităţii cu o reducere de 50% a valorii PASI
medii până în săptămâna 3 la o doză de 300 mg.
Figura 1 Modificarea procentuală în timp a mediei scorului PASI faţă de valoarea iniţială în
Studiul 1 (ERASURE)
Modificare procentaj
PASI faţă de
valoarea iniţială Săptămâni de tratament
n = număr de pacienţi evaluabili m = Număr de pacienţi evaluable secukinumab 150 mg (n=243) secukinumab 300 mg (n=245) Placebo (n=245) Localizări specifice/forme specifice ale psoriazisului în plăci
În două studii suplimentare, controlate cu placebo, s-a observat o ameliorare atât a psoriazisului la
nivelul unghiilor (TRANSFIGURE, 198 pacienţi), cât şi la nivelul psoriazisului palmoplantar în plăci (GESTURE, 205 pacienţi). În studiul TRANSFIGURE, secukinumab a fost superior placebo în săptămâna 16 (46,1% pentru 300 mg, 38,4% pentru 150 mg şi 11,7% pentru placebo), conform evaluării îmbunătăţirii semnificative faţă de valoarea iniţială a Indicelui severităţii psoriazisului la nivelul unghiilor (Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI %)) pentru pacienţii cu psoriazis în plăci moderat până la sever, cu implicarea unghiilor. În studiul GESTURE, secukinumab a fost superior placebo în săptămâna 16 (33,3% pentru 300 mg, 22,1% pentru 150 mg şi 1,5% pentru placebo) conform evaluării îmbunătăţirii semnificative a răspunsului ppIGA 0 sau 1 ('curat” sau 'aproape curat”) pentru pacienţii cu psoriazis palmoplantar în plăci moderat până la sever.
Un studiu controlat cu placebo a evaluat 102 pacienți cu psoriazis moderat până la sever la nivelul
scalpului, definit ca scor al Indicelui severității psoriazisului la nivelul scalpului (PSSI) ≥12, scor IGA mod 2011 privind scalpul de 3 sau mai mare și minimum 30% din suprafața scalpului afectată.
Secukinumab 300 mg a fost superior placebo în săptămâna 12 conform evaluării după ameliorarea
semnificativă față de valoarea inițială atât a răspunsului PSSI 90 (52,9% comparativ cu 2,0%), cât și a răspunsului IGA mod 201 sau 1 numai la nivelul scalpului (56,9% comparativ cu 5,9%).
Îmbunătățirea ambelor criterii finale a fost susținută la pacienții cu secukinumab care au continuat
tratamentul până în săptămâna 24.
Calitatea vieţii/rezultate raportate de pacienţi
Au fost demonstrate îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic în săptămâna 12
(Studiile 1-4) faţă de valoarea iniţială comparativ cu placebo ale DLQI (Dermatology Life Quality Index/Index al calităţii vieţii din punct de vedere dermatologic). Scăderile medii (îmbunătăţiri) ale
DLQI faţă de valoarea iniţială au variat de la -10,4 la -11,6 la administrarea secukinumab 300 mg, de
la -7,7 la -10,1 la administrarea secukinumab 150 mg, comparativ cu -1,1 la -1,9 la administrarea placebo în săptămâna 12. Aceste îmbunătăţiri au fost menţinute timp de 52 săptămâni (Studiile 1 şi 2).
Patruzeci de procente dintre participanţii la Studiile 1 şi 2 au finalizat Psoriasis Symptom
Diary©/Jurnalul simptomelor psoriazisului. Pentru participanţii care au finalizat jurnalul în cadrul
fiecăruia dintre aceste studii, au fost demonstrate îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic în săptămâna 12 faţă de valoarea iniţială comparativ cu placebo în ceea ce priveşte semnele şi simptomele raportate de pacienţi, şi anume prurit, durere şi descuamare.
Au fost evidențiate îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic ale DLQI în săptămâna 4
față de valoarea inițială la pacienții tratați cu secukinumab comparativ cu pacienții tratați cu ustekinumab (CLEAR), îmbunătățiri care s-au menținut până la 52 săptămâni.
Îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic privind semnele și simptomele raportate de
pacienți, și anume prurit, durere și descuamare, în săptămâna 16 și săptămâna 52 (CLEAR) au fost evidențiate în Jurnalul simptomelor psoriazisului© la pacienții tratați cu secukinumab comparativ cu pacienții tratați cu ustekinumab.
În studiul privind psoriazisul scalpului au fost evidențiate îmbunătățiri semnificative din punct de
vedere statistic (scăderi) în săptămâna 12 față de valoarea inițială ale semnelor și simptomelor raportate de pacienți, și anume prurit, durere și descuamare la nivelul scalpului, comparativ cu placebo.
Flexibilitatea dozelor în psoriazisul în plăci
Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, a evaluat două doze de menținere a tratamentului
(300 mg la 2 săptămâni [Q2W] și 300 mg la 4 săptămâni [Q4W]), administrate sub formă de seringă preumplută 150 mg la 331 pacienți, cu masă corporală ≥90 kg, cu psoriazis moderat până la sever.
Pacienții au fost randomizați 1:1 după cum urmează:
* secukinumab 300 mg în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmat de aceeași doză, la interval de 2 săptămâni (Q2W) până în săptămâna 52 (n=165).
* secukinumab 300 mg în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4 , urmat de aceeași doză, la interval de 4 săptămâni (Q4W) până în săptămâna 16 (n=166).
o Pacienții randomizați pentru a li se administra secukinumab 300 mg Q4W, respondenți PASI 90 în săptămâna 16, au continuat administrarea aceleiași scheme de dozare până în
săptămâna 52. Pacienții randomizați pentru a li se administra secukinumab 300 mg Q4W, non-respondenți PASI 90 în săptămâna 16, fie au continuat administrarea aceleiași scheme de dozare, fie au fost realocați pentru a administra secukinumab 300 mg Q2W până în săptămâna 52.
Per total, ratele de răspuns eficace pentru grupul tratat cu schema de tratament cu administrare la
2 săptămâni au fost mai mari comparativ cu cele ale grupului tratat cu schema de tratament cu administrare la 4 săptămâni (Tabelul 7).
Tabelul 7 Rezumat al răspunsului clinic în studiul privind flexibilitatea dozelor în psoriazisul
în plăci * Săptămâna 16 Săptămâna 52
secukinumab secukinumab secukinumab secukinumab 300 mg Q2W 300 mg Q4W 300 mg Q2W 300 mg Q4W1 Număr de pacienți 165 166 165 83
Răspuns PASI 90 n 121 (73,2%) ** 92 (55,5%) 126 (76,4%) 44 (52,4%)
(%) Răspuns IGA mod 122 (74,2%)2 109 (65,9%)2 125 (75,9%) 46 (55,6%)
2011 'curat” sau 'aproape curat” n (%)
* Imputare multiplă 1 300 mg Q4W: pacienții tratați continuu cu 300 mg Q4W indiferent de statusul răspunsului PASI 90 în săptămâna 16; 43 pacienți au fost respondenți PASI 90 în săptămâna 16 și 40 pacienți au fost non-respondenți PASI 90 în săptămâna 16
** valoare p unilaterală = 0,0003 pentru obiectivul final principal PASI 90 în săptămâna 16 2 Nesemnificativ din punct de vedere statistic La non-respodenții PASI 90 în săptămâna 16 cărora li s-a crescut doza la secukinumab 300 mg Q2W,
ratele de răspuns PASI 90 s-au îmbunătățit comparativ cu cei rămași la schema de dozare secukinumab 300 mg Q4W, în timp ce ratele de răspuns IGA mod 201/1 au rămas stabile în timp în ambele grupe de tratament.
Profilurile de siguranță ale celor două scheme de dozare, Cosentyx 300 mg administrat la interval de
4 săptămâni și Cosentyx 300 mg administrat la interval de 2 săptămâni, la pacienții cu masa corporală ≥90 kg au fost similare și au corespuns profilului de siguranță raportat la pacienții cu psoriazis.
Hidradenită supurativă
Siguranța și eficacitatea secukinumab au fost evaluate la 84 pacienți în două studii randomizate,
dublu-orb, controlate cu placebo, de fază 3, la pacienți adulți cu hidradenită supurativă (HS) moderată până la severă, care au fost eligibili pentru terapie biologică sistemică. La momentul initial, pacienții au prezentat cel putin cinci leziuni inflamatorii care să afecteze cel putin două zone anatomice. În studiul 1 privind HS (SUNSHINE), respectiv studiul 2 privind HS (SUNRISE), 4,6% și 2,8% dintre pacienți au prezentat stadiul Hurley I, 61,4% și 56,7% au prezentat stadiul Hurley II și 34,0% și 40,5% au prezentat stadiul Hurley III. Procentul pacienților cu greutate corporală ≥90 kg a fost de 54,7% în studiul 1 privind HS și 50,8% în studiul 2 privind HS. Pacienții din aceste studii au avut un diagnostic de HS moderată până la severă de cel putin 7,3 ani și 56,3% dintre participanții la studii au fost de sex feminin.
În studiul 1 privind HS și studiul 2 privind HS, 23,8%, respectiv 23,2% dintre pacienți au fost tratați
anterior cu un medicament biologic. 82,3%, respectiv 83,6% dintre pacienți au fost tratați anterior cu antibiotice sistemice.
Studiul 1 privind HS a evaluat 541 pacienți și studiul 2 privind HS a evaluat 543 pacienți, dintre care
12,8%, respectiv 10,7% au primit concomitent antibiotic în doză stabilă. În ambele studii, pacienții randomizați pentru a li se administra secukinumab au administrat 300 mg subcutanat în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmat de 300 mg la intervale de 2 săptămâni (Q2W) sau la intervale de 4 săptămâni (Q4W). În săptămâna 16, pacienții din grupul placebo au fost realocați pentru a li se administra secukinumab 300 mg în săptămânile 16, 17, 18, 19 și 20, urmat fie de secukinumab 300 mg Q2W, fie secukinumab 300 mg Q4W.
Obiectivul principal în ambele studii (studiul 1 privind HS și studiul 2 privind HS) a fost procentul
pacienților care au atins Răspunsul clinic în hidradenita supurativă, definit ca o reducere cu cel puțin 50% a numărului de abcese și noduli inflamatorii, fără o creștere a numărului de abcese și/sau a numărului de drenaje ale fistulei față de valoarea inițială (HiSCR50) în săptămâna 16. Reducerea durerii cutanate cauzate de HS a fost evaluată ca obiectiv secundar în datele centralizate din studiul 1 privind HS și studiul 2 privind HS, utilizând o Scală numerică de evaluare (NRS) la pacienții care au fost incluși în studii cu un scor initial de 3 sau mai mult.În studiul 1 privind HS și studiul 2 privind HS, un procent mai mare de pacienți tratați cu secukinumab 300 mg Q2W a atins răspunsul HiSCR50,
cu o scădere a numărului de abcese și noduli inflamatori (AN) comparativ cu placebo în săptămâna 16.
În studiul 2 privind HS, a fost observată de asem*nea o diferență privind răspunsul HiSCR50 și
numărul AN la administrarea schemei de secukinumab 300 mg Q4W. În grupul în care s-a administrat secukinumab 300 mg Q2W, în studiul 1 privind HS și în grupul în care s-a administrat secukinumab 300 mg Q4W, în studiul 2 privind HS, un număr mai mic de pacienți a prezentat acutizări comparativ cu placebo până în săptămâna 16. Un procent mai mare de pacienți tratați cu secukinumab 300 mg Q2W (date centralizate) a prezentat o scădere clinic relevantă a nivelului de durere asociat cu HS
comparativ cu placebo în săptămâna 16 (Tabelul 8).
Tabelul 8 Răspuns clinic în studiul 1 privind HS și studiul 2 privind HS în săptămâna 161
Studiul 1 HS Studiul 2 HS
Placebo 300 mg 300 mg Placebo 300 mg 300 mg
Q4W Q2W Q4W Q2W
Număr de pacienți 180 180 1883 180 180
randomizați HiSCR50, n (%) 61 75 82 57 83 76
(33,7) (41,8) (45,0*) (31,2) (46,1*) (42,3*) Număr AN, -24,3 -42,4 -46,8* -22,4 -45,5* -39,3*
modificare medie % față de momentul inițial Acutizări, n (%) 52 42 28 50 28 36
(29,0) (23,2) (15,4*) (27,0) (15,6*) (20,1) Date centralizate (Studiul 1 HS și studiul 2 HS)
Placebo 300 mg Q4W 300 mg Q2W
Număr de pacienți 2552 266
cu NRS ≥3 la momentul inițial ≥30% scădere a 58 (23,0) 84 (33,5) 97 (36,6*) durerii la nivelul pielii, răspuns NRS30, n (%) 1 Pentru abordarea datelor lipsă a fost implementată imputația multiplă n: Numărul mediu rotunjit de subiecți cu răspunsuri la 100 imputații
*Semnificativ statistic față de placebo în funcție de ierarhia predefinită cu valoare alpha predefinită=0,05 AN: Abcese și noduli inflamatorii; HiSCR: Răspuns clinic în hidradenita supurativă; NRS: Scală
numerică de evaluare În ambele studii, debutul acțiunii secukinumab a apărut devreme, în săptămâna 2, eficacitatea a crescut
progresiv până în săptămâna 16 și s-a menținut până în săptămâna 52.
Au fost observate îmbunătățiri pentru obiectivele principale și secundare cheie, la pacienții cu HS,
indiferent de tratamentul anterior sau concomitent cu antibiotic.
Răspunsurile HiSCR50 s-au îmbunătățit în săptămâna 16 atât la pacienții care nu au administrat
medicamente biologice anterior, cât și la cei expuși la acestea.
Au fost demonstrate îmbunătățiri mai mari în săptămâna 16 față de valoarea inițială comparativ cu
placebo în ceea ce privește calitatea vieții prin prisma stării de sănătate, măsurată conform Indicelui dermatologic privind calitatea vieții.
Artrita psoriazică
Siguranța și eficacitatea secukinumab au fost evaluate la 1 999 pacienți din trei studii randomizate,
dublu-oarbe, controlate cu placebo, de fază III, la pacienții cu artrită psoriazică activă (≥3 articulații tumefiate și ≥3 articulații dureroase), în ciuda terapiei cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), corticosteroizi sau medicamente antireumatice modificatoare ale bolii (MARMB). În aceste studii au fost înrolați pacienți cu fiecare subtip de APs, inclusiv artrită poliarticulară, fără dovezi ale existenței nodulilor reumatoizi, spondilită cu artrită periferică, artrită periferică asimetrică, implicare interfalangiană distală și artrită mutilans. Pacienții din aceste studii au fost diagnosticați cu APs timp de minimum cinci ani. Cei mai mulți dintre pacienți au prezentat, de asem*nea, leziuni cutanate cu psoriazis active sau antecedente documentate de psoriazis. Peste 61% și 42% dintre pacienții cu APs au avut entezită și respectiv, dactilită, la momentul inițial. În toate studii, criteriul final principal a fost răspunsul conform Colegiului American de Reumatologie 20 (American College of Rheumatology (ACR) 20). Pentru Studiul privind artrita psoriazică 1 (Studiul APs 1) și Studiul privind artrita psoriazică 2 (Studiul APs 2), criteriul final principal a fost evaluat în săptămâna 24. Pentru Studiul privind artrita psoriazică 3 (Studiul APs 3), criteriul final principal a fost evaluat în săptămâna 16, cu criteriul final secundar, și anume modificarea față de valoarea inițială a Scorului Sharp total modificat (mTSS), în săptămâna 24.
În Studiul APs 1, Studiul APs 2 și Studiul APs 3, 29%, 35%, respectiv 30% dintre pacienți au fost
tratați anterior cu un medicament anti-TNFα și au întrerupt definitiv tratamentul cu medicamentul anti- TNFα fie din cauza lipsei eficacității, fie din cauza intoleranței la medicament (pacienți anti-TNFα-
NR).
Studiul APs 1 (FUTURE 1) a evaluat 606 pacienți dintre care la 60,7% s-a administrat terapie
concomitentă cu MTX. Pacienților randomizați pentru a li se administra secukinumab li s-au administrat 10 mg/kg intravenos în săptămânile 0, 2 și 4, urmate fie de 75 mg, fie de 150 mg administrate subcutanat, lunar, începând cu săptămâna 8. Pacienții randomizați pentru a li se administra placebo, care nu au răspuns la tratament în săptămâna 16 (salvare incipientă), și ceilalți pacienți cărora li s-a administrat placebo până în săptămâna 24 au trecut la secukinumab (75 mg sau 150 mg administrate subcutanat), urmat de aceeași doză în fiecare lună.
Studiul APs 2 (FUTURE 2) a evaluat 397 pacienți dintre care la 46,6% s-a administrat terapie
concomitentă cu MTX. Pacienților randomizați pentru a li se administra secukinumab li s-au administrat 75 mg, 150 mg sau 300 mg subcutanat în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmate de aceeași doză în fiecare lună. Pacienților randomizați pentru a li se administra placebo care nu au răspuns la tratament în săptămâna 16 (salvare incipientă) au trecut la secukinumab (150 mg sau 300 mg subcutanat) în săptămâna 16, urmate de aceeași doză în fiecare lună. Pacienților randomizați pentru a li se administra placebo care au răspuns la tratament în săptămâna 16 au trecut la secukinumab (150 mg sau 300 mg subcutanat) în săptămâna 24, urmate de aceeași doză în fiecare lună.
Studiul APs 3 (FUTURE 5) a evaluat 996 pacienți, dintre care 50,1% au administrat concomitent
MTX. Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra secukinumab 150 mg, 300 mg sau
placebo subcutanat, în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmând a li se administra aceeași doză în fiecare lună sau o injecție cu secukinumab 150 mg o dată pe lună (fără încărcare). Pacienții randomizați pentru a li se administra placebo care au fost non-respondenți în săptămâna 16 (salvare timpurie) au fost transferați la acel moment pentru a se li se administra secukinumab (150 mg sau 300 mg subcutanat) în săptămâna 16, urmând a li se administra aceeași doză în fiecare lună. Pacienții randomizați pentru a li se administra placebo care au fost respondenți în săptămâna 16 au fost transferați pentru a li se administra secukinumab (150 mg sau 300 mg subcutanat) în săptămâna 24, urmând a li se administra aceeași doză în fiecare lună.
Semne și simptome
Tratamentul cu secukinumab a avut ca rezultat îmbunătățirea semnificativă a activității bolii
comparativ cu placebo în săptămânile 16 și 24 (vezi Tabelul 9).
Tabelul 9 Răspunsul clinic în Studiul APs 2 și Studiul APs 3 în săptămâna 16 și în
săptămâna 24 Studiul APs 2 Studiul APs 3
Placebo 150 mg1 300 mg1 Placebo 150 mg1 300 mg1
Număr de pacienți 98 100 100 332 220 222
randomizați Răspuns ACR20
n (%) Săptămâna 16 18 60 57 91◊ 122◊ 139◊
(18,4%) (60,0%***) (57,0%***) (27,4%) (55,5%***) (62,6%***) Săptămâna 24 15◊ 51◊ 54◊ 78 117 141
(15,3%) (51,0%***) (54,0%***) (23,5%) (53,2%***) (63,5%***) Răspuns ACR50
n (%) Săptămâna 16 6 37 35 27 79 88
(6,1%) (37,0%***) (35,0%***) (8,1%) (35,9%*) (39,6%*) Săptămâna 24 7 35 35 29 86 97
(7,1%) (35,0%) (35,0%**) (8,7%) (39,1%***) (43,7%***) Răspuns ACR70
n (%) Săptămâna 16 2 17 15 14 40 45
(2,0%) (17,0%**) (15,0%**) (4,2%) (18,2%***) (20,3%***) Săptămâna 24 0 13 53 57
(1,0%) (21,0%**) (20,0%**) (3,9%) (24,1%***) (25,7%***) DAS28-PCR
Săptămâna 16 -0,50 -1,45*** -1,51*** -0,63 -1,29* -1,49*
Săptămâna 24 -0,96 -1,58** -1,61** -0,84 -1,57*** -1,68***
Număr de pacienți 43 58 462 125 110
cu IMC ≥3% și (43,9%) (58,0%) (41,0%) (48,8%) (56,8%) (49,5%) implicare cutanată psoriazică la momentul inițial Răspuns PASI 75
n (%) Săptămâna 16 3 33 27 20 75 77
(7,0%) (56,9%***) (65,9%***) (12,3%) (60,0%*) (70,0%*) Săptămâna 24 7 28 26 29 80 78
(16,3%) (48,3%**) (63,4%***) (17,9%) (64,0%***) (70,9%***) Răspuns PASI 90
n (%) Săptămâna 16 3 22 18 15 46 59
(7,0%) (37,9%***) (43,9%***) (9,3%) (36,8%*) (53,6%*) Săptămâna 24 4 19 20 19 51 60
(9,3%) (32,8%**) (48,8%***) (11,7%) (40,8%***) (54,5%***) Rezolvarea
dactilitei n (%) † Săptămâna 16 10 26 40 46 54
(37%) (65,6%*) (56,5%) (32,3%) (57,5%*) (65,9%*) Săptămâna 24 4 16 26 42 51 52
(14,8%) (50,0%**) (56,5%**) (33,9%) (63,8%***) (63,4%***) Rezolvarea
entezitei n (%) ‡ Săptămâna 16 17 32 32 68 77 78
(26,2%) (50,0%**) (57,1%***) (35,4%) (54,6%*) (55,7%*) Săptămâna 24 14 27 27 66 77 86
(21,5%) (42,2%*) (48,2%**) (34,4%) (54,6%***) (61,4%***)
* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001; versus placebo Toate valorile p au fost ajustate pentru multiplicitatea testării în funcție de o ierarhie predefinită în
săptămâna 24 pentru Studiul APs 2, cu excepția ACR70, Dactilită și Entezită, care au fost criterii finale de explorare, și toate criteriile finale în săptămâna 16.
Toate valorile p au fost ajustate pentru multiplicitatea testării în funcție de o ierarhie predefinită în
săptămâna 16 pentru Studiul APs 3, cu excepția ACR70, care a fost un criteriu final de explorare și toate criteriile finale în săptămâna 24.
Imputare non-respondenți utilizată pentru criteriul de evaluare final binar lipsă.
ACR: American College of Rheumatology/Colegiul American de Reumatologie; PASI: Psoriasis Area
and Severity Index/Indice privind suprafața și severitatea psoriazisului; DAS: Disease Activity Score/Scor al activității bolii; IMC: Indice de masă corporală ◊Criteriu final principal de evaluare 1Secukinumab 150 mg sau 300 mg s.c. în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmând a se administra aceeași doză în fiecare lună †La pacienții cu dactilită la momentul inițial (n=27, 32, respectiv 46, pentru Studiul APs 2 și n=124, 80, respective 82 pentru Studiul APs 3) ‡La pacienții cu entezită la momentul inițial (n=65, 64, respectiv 56 pentru Studiul APs 2 și n=192, 141, respectiv 140 pentru Studiul APs 3) Debutul acțiunii secukinumab a apărut încă din săptămâna 2. O diferență semnificativă din punct de
vedere statistic a ACR 20 comparativ cu placebo a fost atinsă în săptămâna 3.
Procentul de pacienți care au obținut un răspuns ACR 20 este menționat în Figura 2.
Figura 2 Răspunsul ACR20 în Studiul APs 2 de-a lungul timpului, până în săptămâna 52
Procent de
respondenți Time (săptămâni)
La pacienții cu APs au fost observate la răspunsuri similare pentru criteriile finale principale și
secundare, indiferent dacă pacienții urmau tratament concomitent cu MTX sau nu. În studiul APs 2, în săptămâna 24, pacienții tratați cu secukinumab care utilizau concomitent MTX au prezentat răspunsuri superioare ACR 20 (47,7% și 54,4% pentru 150 mg, respectiv 300 mg, comparativ cu placebo 20,0%) și ACR 50 (31,8% și 38,6% pentru 150 mg, respectiv 300 mg, comparativ cu placebo 8,0%). Pacienții tratați cu secukinumab, fără administrare concomitentă de MTX, au prezentat răspunsuri superioare ACR 20 (53,6% și 53,6% pentru 150 mg, respectiv 300 mg, comparativ cu placebo 10,4%) și ACR 50
(37,5% și 32,1% pentru 150 mg, respectiv 300 mg, comparativ cu placebo 6,3%).
În Studiul APs 2, atât pacienții netrataţi anterior cu medicamente anti-TNFα cât și pacienții cu eșec la
terapia anti-TNFα (anti-TNFα-NR) cărora li s-a administrat secukinumab au prezentat un răspuns ACR 20 semnificativ mai bun comparativ cu placebo în săptămâna 24, cu un răspuns ușor mai bun la
grupul de pacienți netratați anterior cu medicamente anti-TNFα (pacienți netrataţi anterior cu medicamente anti-TNFα: 64% și 58% pentru 150 mg, respectiv 300 mg, comparativ cu placebo 15,9%; anti-TNFα-NR: 30% și 46% pentru 150 mg, respectiv 300 mg, comparativ cu placebo 14,3%).
În subgrupul de pacienți anti-TNFα-NR, numai doza de 300 mg a evidențiat o rată a răspunsului
semnificativ mai mare pentru ACR 20 comparativ cu placebo (p<0,05) și a demonstrat un beneficiu clinic semnificativ comparativ cu 150 mg în ceea ce privește criteriile secundare finale multiple. Au fost observate îmbunătățiri ale răspunsului PASI 75 în ambele subgrupe și doza de 300 mg a evidențiat un beneficiu semnificativ din punct de vedere statistic la pacienții anti-TNFα-NR.
Îmbunătățirile au fost vizibile pentru toate componentele scorurilor ACR, inclusiv evaluarea durerii de
către pacient. În Studiul APs 2, procentul de pacienți care au obținut un răspuns conform criteriilor modificate de răspuns APs (PsARC) a fost mai mare la pacienții tratați cu secukinumab (59,0% și 61,0% pentru 150 mg, respectiv 300 mg) comparativ cu placebo (26,5%) în săptămâna 24.
În Studiul APs 1 și Studiul APs 2, eficacitatea a fost menținută până în săptămâna 104. În Studiul
APs 2, dintre 200 pacienți randomizați inițial pentru a li se administra secukinumab 150 mg și 300 mg,
178 (89%) pacienți se aflau încă sub tratament în săptămâna 52. Dintre cei 100 pacienți randomizați pentru a li se administra secukinumab 150 mg, 64, 39 și 20 au prezentat un răspuns ACR 20/50/70.
Dintre cei 100 pacienți randomizați pentru a li se administra secukinumab 300 mg, 64, 44 și 24 au
prezentat un răspuns ACR 20/50/70.
Răspuns radiologic
În Studiul APs 3, inhibarea progresiei afectării structurale a fost evaluată radiologic și exprimată în
funcție de Scorul Sharp total modificat (mTSS) și componentele acestuia, Scorul privind eroziunea (ES) și Scorul privind îngustarea spațiului interarticular (JSN). Au fost efectuate radiografii ale mâinilor, încheieturilor și labelor piciorului la momentul inițial, în săptămâna 16 și/sau săptămâna 24 și au fost evaluate independent de cel puțin doi medici evaluatori în regim orb prin prisma grupului de tratament și numărului vizitei. Tratamentul cu secukinumab 150 mg și 300 mg a inhibat semnificativ incidența progresiei afectării articulare periferice comparativ cu placebo, conform măsurătorilor modificărilor față de valoarea inițială ale mTSS în săptămâna 24 (Tabelul 10).
De asem*nea, în Studiul APs 1, a fost evaluată radiologic inhibarea progresiei leziunilor structurale, în
săptămânile 24 și 52. Datele din săptămâna 24 sunt prezentate în Tabelul 10.
Tabelul 10 Modificarea scorului Sharp total modificat în artrita psoriazică
Studiul APs 3 Studiul APs 1
Placebo Secukinumab Secukinumab Placebo Secukinumab
n=296 150 mg1 300 mg1 n=179 150 mg2 n=213 n=217 n=185 Scor total
Momentul 15,0 13,5 12,9 28,4 22,3
inițial (38,2) (25,6) (23,8) (63,5) (48,0) (DS) Modificare 0,50 0,13* 0,02* 0,57 0,13*
medie în săptămâna 24
*p<0,05 în funcție de valoarea p nominală, dar neadjustată 1secukinumab 150 mg sau 300 mg s.c. în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmând a se administra aceeași doză în fiecare lună 210 mg/kg în săptămânile 0, 2 și 4, urmând a se administra doze subcutanate de 75 mg sau 150 mg În Studiul APs1, inhibarea afectării structurale a fost menținută la administrarea tratamentului cu
secukinumab până în săptămâna 52.
În Studiul APs 3, procentul de pacienți care nu au prezentat progresia bolii (definite ca modificare
≤0,5 a mTSS față de valoarea inițială) de la randomizare până în săptămâna 24 a fost de 80,3%, 88,5% și 73,6% pentru secukinumab 150 mg, 300 mg, respectiv placebo. A fost observat un efect de inhibare a afectării structurale la pacienții care nu au administrat anterior medicamente anti-TNFα și la pacienții
care au administrat medicamente anti-TNFα-IR și la pacienții tratați cu și fără utilizarea concomitentă a MTX.
În Studiul APs 1, procentul de pacienți fără progresia afecțiunii (definit ca modificare a mTSS ≤0,5
comparativ cu momentul inițial) de la randomizare până în săptămâna 24 a fost de 82,3% la administrarea de secukinumab 10 mg/kg intravenos - 150 mg subcutanat doză de întreținere și de 75,7% la administrarea de placebo. Procentul de pacienți fără progresia afecțiunii din săptămâna 24 în săptămâna 52, cărora li s-a administrat secukinumab 10 mg/kg intravenos - urmat de doza de întreținere de 150 mg cu administrare subcutanată și procentul de pacienți cărora li s-a administrat placebo care au trecut în săptămâna 16 sau în săptămâna 24 la 75 mg sau 150 mg cu administrare subcutanată, la intervale de 4 săptămâni, a fost de 85,7% și respectiv, 86,8%.
Manifestări axiale în APs
Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (MAXIMISE), a evaluat eficacitatea
secukinumab la 485 pacienți cu APs, cu manifestări axiale, care nu au administrat anterior tratament biologic și care au răspuns inadecvat la AINS. A fost îndeplinit criteriul de evaluare principal constând în îmbunătățire cu minimum 20% a Criteriilor de Clasificare ale Societății Internaționale pentru Evaluarea Spondilartritei (Assessment of SpondyloArthritis International Society (ASAS 20)) în
săptămâna 12. Tratamentul cu secukinumab 300 mg și 150 mg comparativ cu placebo a determinat, de asem*nea, o ameliorare mai mare a semnelor și simptomelor (inclusiv atenuarea durerii dorsale față de nivelul inițial) și ameliorarea funcției fizice (vezi Tabelul 11).
Tablelul 11 Răspuns clinic în studiul MAXIMISE în săptămâna 12
Placebo 150 mg 300 mg
(n=164) (n=157) (n=164) Răspuns ASAS 20, % 31,2 (24,6, 38,7) 66,3 (58,4, 73,3)* 62,9 (55,2, 70,0)*
(IC 95%) Răspuns ASAS 40, % 12,2 (7,8, 18,4) 39,5 (32,1, 47,4)** 43,6 (36,2, 51,3)**
(IC 95%) BASDAI 50, % 9,8 (5,9, 15,6) 32,7 (25,8, 40,5)** 37,4 (30,1, 45,4)**
(IC 95%) Durere spinală, VAS -13,6 (-17,2, -10,0) -28,5 (-32,2, -24,8)** -26,5 (-30,1, -22,9)**
(IC 95%) Funcție fizică, -0,155 (-0,224, -0,086) -0,330 (-0,401, -0,389 (-0,458,
HAQ-DI -0,259)** -0,320)**
(IC 95%)
* p<0,0001; comparativ cu placebo, utilizând imputația multiplă.
** Comparația cu placebo nu a fost ajustată pentru multiplicitate.
ASAS: Criterii de Clasificare ale Societății Internaționale pentru Evaluarea Spondilartritei
(Assessment of SpondyloArthritis International Society Criteria); BASDAI: Indice Bath al activității afecțiunii pentru spondilita anchilozantă (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index); VAS: Scală analogă vizuală (Visual Analog Scale); HAQ-DI: Chestionar pentru evaluarea
stării de sănătate - Indice de dizabilitate (Health Assessment Questionnaire - Disability Index).
IC - interval de confidență
Îmbunătățiri ale ASAS 20 și ASAS 40 pentru ambele doze de secukinumab au fost observate începând
cu săptămâna 4 și au fost menținute până la 52 săptămâni.
Funcția fizică și calitatea vieții asociată cu starea de sănătate
În Studiul APs 2 și Studiul APs 3, pacienții tratați cu secukinumab 150 mg (p=0,0555 și p<0,0001) și
300 mg (p=0,0040 și p<0,0001) au evidențiat o îmbunătățire a funcției fizice comparativ cu pacienții tratați cu placebo conform evaluării cu ajutorul Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI)/Indicele de dizabilitate din chestionarul pentru evaluarea stării de sănătate în săptămâna 24, respectiv săptămâna 16. Au fost observate îmbunătățiri ale scorului HAQ-DI indiferent de expunerea anterioară la medicamente anti-TNFα. În Studiul APs 1 au fost observate răspunsuri similare.
Pacienții tratați cu secukinumab au raportat îmbunătățiri semnificative ale calității vieții asociată cu
starea de sănătate conform evaluării cu ajutorul scorului Short Form-36 Health Survey Physical Component Summary (SF-36 PCS)/Rezumat al componentelor fizice din sondajul privind sănătatea 36
(p<0,001). De asem*nea, au fost înregistrate ameliorări semnificative statistic ale oboselii, demonstrate în criteriile finale exploratorii, evaluate prin scorul Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue (FACIT-F)/Evaluarea funcțională a terapiei pentru o afecțiune cronică -
Fatigabilitate, la administrarea a 150 mg și 300 mg comparativ cu placebo (7,97, 5,97 comparativ cu
1,63). Acestea au fost îmbunătățite până în săptămâna 104 din Studiul APs 2.
Răspunsuri similare au fost observate în Studiul APs 1 și eficacitatea a fost menținută până în
săptămâna 52.
Spondiloartrită axială (SpAax)
Spondilita anchilozantă (SA)/Spondiloartrită axială,cu afectare radiografică
Siguranța și eficacitatea secukinumab au fost evaluate la 816 pacienți în cadrul a trei studii
randomizate, dublu-oarbe, controlate cu placebo, de fază III, la pacienți cu spondilită anchilozantă activă (AS), cu un Bath Ankylosing spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)/Indice Bath al activității afecțiunii pentru spondilita anchilozantă de ≥4 în ciuda administrării de medicamente antiinflamatorii non-steroidiene (AINS), corticosteroizi sau medicamente antireumatice modificatoare ale bolii (MARMB). Pacienții din Studiul 1 privind spondilita anchilozantă (Studiul SA 1) și Studiul 2 privind spondilita anchilozantă (Studiul SA 2) aveau diagnosticul de AS pentru o perioadă mediană de 2,7 la 5,8 ani. Pentru ambele studii, criteriul principal final a fost o îmbunătățire de minimum 20% a Criteriilor de Clasificare ale Societății Internaționale pentru Evaluarea Spondilartritei (Assessment of
SpondyloArthritis International Society) (ASAS 2) în săptămâna 16.
În Studiul 1 privind spondilita anchilozantă (Studiul SA 1), Studiul 2 privind spondilita anchilozantă
(Studiul SA 2) și Studiul 3 privind spondilita anchilozantă (Studiul SA 3), 27,0%, 38,8%, respectiv 23,5% dintre pacienți au fost tratați anterior cu un medicament anti-TNFα și au întrerupt administrarea medicamentului anti-TNFα fie din cauza lipsei eficacității, fie din cauza intoleranței la medicament (pacienți cu eșec la terapia anti-TNFα).
Studiul SA 1 (MEASURE 1) a evaluat 371 pacienți dintre care la 14,8% și 33,4% s-a administrat
terapie concomitentă cu MTX, respectiv cu sulfasalazină. Pacienților randomizați pentru a li se administra secukinumab li s-au administrat 10 mg/kg intravenos în săptămânile 0, 2 și 4, urmate fie de 75 mg, fie de 150 mg administrate subcutanat, lunar, începând cu săptămâna 8. Pacienții randomizați pentru a li se administra placebo, care nu au răspuns la tratament în săptămâna 16 (salvare incipientă), și toți ceilalți pacienți cărora li s-a administrat placebo, în săptămâna 24 au trecut la secukinumab (75 mg sau 150 mg administrate subcutanat), urmat de aceeași doză în fiecare lună.
Studiul SA 2 (MEASURE 2) a evaluat 219 pacienți dintre care la 11,9% și 14,2% s-a administrat
terapie concomitentă cu MTX, respectiv cu sulfasalazină. Pacienților randomizați pentru a li se administra secukinumab li s-au administrat 75 mg sau 150 mg subcutanat, în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmat de aceeași doză în fiecare lună. În săptămâna 16, pacienții randomizați pentru a li se administra placebo la momentul inițial au fost randomizați din nou pentru a li se administra secukinumab (75 mg sau 150 mg subcutanat) în fiecare lună.
Studiul SA 3 (MEASURE 3) a evaluat 226 pacienți, dintre care 13,3%, respectiv 23,5% au utilizat
concomitent MTX, respectiv sulfasalazină. Pacienților randomizați pentru administrare secukinumab li s-au administrat 10 mg/kg intravenos în săptămânile 0, 2 și 4, urmat de fie 150 mg, fie 300 mg subcutanat, în fiecare lună. În săptămâna 16, pacienților randomizați pentru administrare placebo la momentul inițial au fost randomizați din nou pentru a li se administra secukinumab (fie 150 mg, fie 300 mg subcutanat) în fiecare lună. Criteriul final principal a fost ASAS 20 în săptămâna 16. Pacienții au fost distribuiți în regim orb în grupurile de tratament până în săptămâna 52 și studiul a continuat până în săptămâna 156.
Semne și simptome:
În Studiul SA 2, tratamentul cu secukinumab 150 mg a determinat o mai bună îmbunătățire a
activității afecțiunii comparativ cu placebo în săptămâna 16 (vezi Tabelul 12).
Tabelul 12 Răspunsul clinic în Studiul SA 2 în săptămâna 16
Rezultat (valoare p comparativ cu Placebo 75 mg 150 mg
placebo) (n = 74) (n = 73) (n = 72) Răspuns ASAS 20, % 28,4 41,1 61,1***
Răspuns ASAS 40, % 10,8 26,0 36,1***
hsPCR, (raport post-BSL/BSL) 1,13 0,6,55*** ASAS 5/6, % 8,1 34,2 43,1***
Remisiune parțială ASAS, % 4,5,3,9
BASDAI 50, % 10,8 24,7* 30,6**
Îmbunătățire majoră ASDAS-PCR 4,5,1* 25,0***
* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0.,001; comparativ cu placebo Toate valorile p sunt ajustate pentru multiplicitatea testării pe baza unei ierarhii predefinite, cu
excepția BASDAI 50 și ASDAS-PCR Imputare pacienți fără răspuns utilizată pentru criteriul principal binar lipsă
ASAS: Assessment of SpondyloArthritis International Society Criteria/Criterii de Clasificare ale
Societății Internaționale pentru Evaluarea Spondilartritei; BASDAI: Bath Ankylozing Spondylitis
Disease Activity Index/Indice Bath al activității afecțiunii în spondilita anchilozantă;
hsPCR: high-sensitivity C-reactive protein/proteina C reactivă cu sensibilitate mare; ASDAS:
Ankylozing Spondylitis Disease Activity Score/Scor al activității afecțiunii în spondilita
anchilozantă; BSL: baseline/moment inițial În Studiul SA 2, debutul acțiunii secukinumab 150 mg a apărut încă din săptămâna 1 pentru ASAS 20
și din săptămâna 2 pentru ASAS 40 (fiind superior placebo).
Răspunsurile ASAS 20 au fost îmbunătățite în săptămâna 16 atât la pacienții cărora nu li s-au
administrat anterior medicamente anti-TNFα (68,2% comparativ cu 31,1%; p<0,05), cât și la pacienții cu eșec la terapia anti TNFα (50,0% comparativ cu 24,1%; p<0,05) pentru secukinumab 150 mg comparativ cu placebo.
În Studiul SA 1 și Studiul SA 2, pacienții tratați cu secukinumab (150 mg în Studiul SA 2 și ambele
scheme din Studiul SA 1) au prezentat îmbunătățirea semnificativă a semnelor și simptomelor în săptămâna 16, cu un grad comparabil al răspunsului și eficacității, menținute până în săptămâna 52 atât la pacienții netratați anterior cu medicamente anti-TNFα, cât și la pacienții cu eșec la terapia anti-TNFα. În Studiul SA 2, dintre cei 72 pacienți randomizați inițial pentru a li se administra secukinumab 150 mg, 61 (84,7%) pacienți se aflau încă sub tratament în săptămâna 52. Dintre cei 72 pacienți randomizați pentru a li se administra secukinumab 150 mg, 45 și respectiv, 35 au obținut un răspuns ASAS 20/40.
În Studiul SA 3, pacienții tratați cu secukinumab (150 mg și 300 mg) au demonstrat ameliorarea
semnelor și simptomelor și au obținut răspunsuri comparabile ale eficacității, indiferent de doză, ameliorare superioară celei asociate placebo în săptămâna 16 pentru criteriul final principal (ASAS 20). Per total, ratele răspunsului privind eficacitatea pentru grupul în care s-au administrat 300 mg au fost constant mai mari comparativ cu grupul în care s-au administrat 150 mg pentru criteriile finale secundare. Pe durata perioadei în regim orb, răspunsurile ASAS 20 și ASAS 40 au fost 69,7%, respectiv 47,6% pentru 150 mg și 74,3%, respectiv 57,4% pentru 300 mg în săptămâna 52.
Răspunsurile ASAS 20 și ASAS 40 s-au menținut până în săptămâna 156 (69,5% și 47,6% pentru
150 mg față de 74,8% și 55,6% pentru 300 mg). De asem*nea, au fost observate rate superioare de răspuns care au favorizat doza de 300 mg pentru răspunsul care a constat în remisie parțială ASAS (ASAS PR) în săptămâna 16 și au fost menținute până în săptămâna 156. Au fost observate diferențe mai mari în ceea ce privește ratele de răspuns, care au favorizat doza de 300 mg față de 150 mg, la pacienții anti-TNFα-IR (n=36) comparativ cu pacienții la care nu s-a administrat anterior tratament anti-TNFα (n=114).
Mobilitatea coloanei vertebrale:
Pacienții tratați cu secukinumab 150 mg au prezentat îmbunătățiri ale mobilității coloanei vertebrale,
măsurate prin modificarea față de valoarea inițială a BASMI în săptămâna 16 pentru Studiul SA 1 (-0,40 comparativ cu -0,12 pentru placebo; p=0,0114) și Studiul SA 2 (-0,51 comparativ cu -0,22 pentru placebo; p=0,0533). Aceste îmbunătățiri au fost menținute până în săptămâna 52.
Funcția fizică și calitatea vieții asociată cu starea de sănătate:
În Studiul SA 1 și Studiul SA 2, pacienții tratați cu secukinumab 150 mg au prezentat îmbunătățiri ale
calității vieții asociată stării de sănătate, conform măsurătorilor din Chestionarul privind calitatea vieții SA (ASQoL) (p=0,001) și Rezumatul componentelor fizice SF-36 (SF-36PCS) (p<0,001). Pacienții
tratați cu secukinumab 150 mg au prezentat, de asem*nea, îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic ale criteriilor finale exploratorii privind funcția fizică conform evaluării prin intermediul Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI)/Indicele Bath funcțional privind spondilita anchilozantă comparativ cu placebo (-2,15 comparativ cu -0,68) și fatigabilitatea conform evaluării prin intermediul scalei Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT- Fatigue)/Evaluare funcțională a terapiei pentru boala cronică-Fatigabilitate comparativ cu placebo
(8,10 comparativ cu 3,30). Aceste îmbunătățiri au fost susținute până în săptămâna 52.
Spondiloartrită axială, fără afectare radiografică (SpAax-nr)
Siguranța și eficacitatea administrării secukinumab au fost evaluate la 555 pacienți în cadrul unui
studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază 3 (PREVENT), care a cuprins o fază pricipală, cu durata de 2 ani, și o fază de prelungire, cu durata de 2 ani, la pacienți cu spondiloartrită axială activă, fără afectare radiografică (SpAax-nr), care au îndeplinit criteriile de clasificare ale Societății Internaționale pentru Evaluarea Spondiloartritei (Assessment of SpondyloArthritis
International Society (ASAS)) pentru spondiloartrită axială (SpAax), fără dovezi radiografice ale unor
modificări la nivelul articulațiilor sacroiliace care să îndeplinească criteriile New York modificate pentru spondilita anchilozantă (AS). Pacienții înrolați au avut boală activă, definite ca Indice Bath pentru activitatea spondolitei anchilozante (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)) ≥4, o scală analogă vizuală (Visual Analogue Scale (VAS)) pentru durere dorsală completă ≥40 (pe o scală 0-100 mm), în ciuda terapiei curente sau anterioare cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) și valorii crescute a proteinei reactive C (PCR) și/sau dovezi ale sacroiliitei la examenul de imagistică prin rezonanță magnetică (RMN). Pacienții din acest studiu au avut diagnosticul de SpAax pentru o perioadă medie de 2,1 până la 3,0 ani și 54% din participanții la studiu au fost de sex feminin.
În studiul PREVENT, 9,7% dintre pacienți au fost tratați anterior cu un agent anti-TNFα și au întrerupt
administrarea agentului anti-TNFα din cauza fie a eficacității, fie a intoleranței (pacienți anti-TNFα- IR).
În studiul PREVENT, 9,9% și 14,8% dintre pacienți au administrat concomitent MTX, respectiv
sulfasalazină. În perioada dublu-oarbă, pacienții au administrat fie placebo, fie secukinumab timp de 52 săptămâni. Pacienții randomizați pentru a administra secukinumab au administrat 150 mg subcutanat, în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmate de aceeași doză în fiecare lună sau o injecție pe lună de secukinumab 150 mg. Obiectivul final principal a fost o ameliorare de minimum 40% a Indexului Societății internaționale pentru evaluarea spondiloartritei (ASAS 40) în săptămâna 16, la pacienții care
nu au administrat anterior medicamente anti-TNFα.
Semne și simptome:
În studiul PREVENT, tratamentul cu secukinumab 150 mg a determinat ameliorări semnificative ale
măsurilor activității bolii comparativ cu placebo în săptămâna 16. Aceste măsuri includ ASAS 40, ASAS 5/6, scorul BASDAI, BASDAI 50, high-sensitivity PCR (hsPCR), ASAS 20 și răspuns remisie
parțială ASAS comparativ cu placebo (Tabelul 13). Răspunsurile au fost menținute până în săptămâna 52.
Tabelul 13 Răspuns clinic în studiul PREVENT în săptămâna 16
Rezultat (valoare p față de placebo) Placebo 150 mg1
Număr de pacienți randomizați, care nu au 1764
administrat anterior agenți anti-TNFα Răspuns ASAS 40, % 29,2 41,5*
Număr total de pacienți randomizați 186 185
Răspuns ASAS 40, % 28,0 40,0*
ASAS 5/6, % 23,7 40,0*
BASDAI, cel mai mic pătrat modificare medie -1,46 -2,35*
față de scorul inițial BASDAI 50, % 21,0 37,3*
hsPCR, (raport post-BSL/BSL) 0,9,64* Răspuns ASAS 20, % 45,7 56,8*
ASAS partial remission, % 7,0 21,6*
*p<0,05 versus placebo Toate valorile p ajustate pentru multiplicitate pe baza unei ierarhii predefinite
Imputarea non-respondenților pentru obiectiv binar lipsă 1secukinumab 150 mg s.c. în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmat de aceeași doză în fiecare lună ASAS: Assessment of SpondyloArthritis International Society Criteria-Criteriile de Clasificare ale
Societății Internaționale pentru Evaluarea Spondilartritei; BASDAI: Bath Ankylosing Spondylitis
Disease Activity Index-Indexul de activitate Bath pentru spondilita anchilozantă; hsPCR: high-
sensitivity C-reactive protein-Proteina C reactivă înalt sensibilă; BSL: valoare inițială; LS: cel mai mic pătrat Debutul acțiunii secukinumab 150 mg a apărut devreme, în săptămâna 3, pentru ASAS 40 la pacienții
care nu au administrat anterior anti-TNFα (superior placebo) în studiul PREVENT. Procentajul de pacienți care au obținut un răspuns ASAS 40 dintre pacienții care nu au administrat anterior anti-TNFα, per vizită, este indicat în Figura 3.
Figura 3 Răspunsuri ASAS 40 la pacienții care nu au administrat anterior anti-TNFα în
studiul PREVENT în timp, până în săptămâna 16 Procentaj de
respondenți Timp (SăptămânaSăptămânilesăptămâni)
Secukinumab 150 mg încărcare Placebo
De asem*nea, răspunsurile ASAS 40 au fost ameliorate în săptămâna 16 la pacienții care nu au
administrat anterior anti-TNFα-IR pentru secukinumab 150 mg comparativ cu placebo.
Funcția fizică și calitatea vieții prin prisma stării de sănătate:
Pacienții tratați cu secukinumab 150 mg au prezentat ameliorări semnificative din punct de vedere
statistic până în săptămâna 16 comparativ cu pacienții tratați cu placebo în ceea ce privește funcția fizică conform evaluării BASFI (săptămâna 16: -1,75 față de -1,01, p<0,05). Pacienții tratați cu secukinumab au raportat ameliorări semnificative comparativ cu pacienții tratați cu placebo până în săptămâna 16 în ceea ce privește calitatea vieții prin prisma stării de sănătate, măsurate prin ASQoL (păstratul cel mai mic modificare medie: săptămâna 16: -3,45 față de -1,84, p<0,05) și Rezumatul componentelor fizice SF-36 (SF-36 Physical Component Summary (SF-36 PCS)) (păstratul cel mai mic modificare medie: săptămâna 16: 5,71 față de 2,93, p<0,05). Aceste ameliorări au fost susținute până în săptămâna 52.
Mobilitatea coloanei vertebrale:
Mobilitatea coloanei vertebrale a fost evaluată prin BASMI până în săptămâna 16. Au fost dovedite
ameliorări numeric mai mari la pacienții tratați cu secukinumab comparativ cu pacienții tratați cu placebo în săptămânile săptămânile 4, 8, 12 și 16.
Inhibarea inflamației în examenul de imagistică prin rezonanță magnetică (RMN):
Semnele inflamației au fost evaluate prin RMN la momentul inițial și în săptămâna 16 și au fost
exprimate ca modificare față de valoarea inițială în scorul Berlin pentru edeme la nivelul coloanei vertebrale pentru articulațiile sacroiliace, scorul ASspiMRI-a și scorul Berlin pentru coloana vertebrală. Inhibarea semnelor inflamatorii atât la nivelul articulațiilor sacro-iliace, cât și la nivelul coloanei a fost observată la pacienții tratați cu secukinumab. Modificarea medie față de valoarea inițială a scorului Verlin pentru edeme la nivelul articulațiilor sacro-iliace a fost de -1,68 pentru pacienții tratați cu secukinumab 150 mg (n=180) față de -0,39 pentru pacienții tratați cu placebo (n=174) (p<0,05).
Copii şi adolescenţi
Psoriazis în plăci la copii și adolescenți
S-a demonstrat că secukinumab ameliorează semnele și simptomele și calitatea vieții la pacienții copii
și adolescenți, cu vârsta de 6 ani și peste această vârstă, cu psoriazis în plăci (vezi Tabelele 15 și 17).
Psoriazis în plăci sever
Siguranța și eficacitatea secukinumab au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat
cu placebo și etanercept, de fază 3, la pacienți copii și adolescenți, cu vârsta de 6 până la <18 ani, cu psoriazis în plăci sever, definit printr-un scor PASI ≥20, un scor IGA mod 2011 de 4, și afectare BSA de ≥10%, care au fost candidați pentru terapie sistemică. Aproximativ 43% dintre pacienți au avut expunere anterioară la fototerapie, 53% la terapie sistemică convențională, 3% la medicamente biologice și 9% au avut artrită psoriazică concomitentă.
Studiul 1 privind psoriazisul la copii și adolescenți a evaluat 162 pacienți, care au fost randomizați
pentru a li se administra secukinumab în doză mică (75 mg la pacienți cu masă corporală de <50 kg sau 150 mg la pacienți cu masă corporală de ≥50 kg), secukinumab în doză mare (75 mg la pacienți cu masă corporală de <25 kg, 150 mg la pacienți cu masă corporală între ≥25 kg și <50 kg sau 300 mg la pacienți cu masă corporală de ≥50 kg) sau placebo, în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmat de administrarea aceleiași doze la interval de 4 săptămâni sau administrare de etanercept. La pacienții randomizați pentru a li se administra etanercept s-a administrat doza de 0,8 mg/kg săptămânal (până la maximum 50 mg). Distribuția pacienților după masă corporală și vârstă la randomizare este descrisă în Tabelul 14.
Tabelul 14 Distribuția pacienților incluși în studiul 1 pentru indicația de psoriazis la copii și
adolescenți, în funcție de vârstă și greutate corporală Braț de Descriere Secukinumab Secukinumab Placebo Etanercept Total
randomizare în doză mică în doză mare n=40 n=40 n=41 n=41 N=162 Vârstă 6-<12 ani 8 9 10 10 37
≥12-<18 ani 32 31 31 325 Greutate <25 kg 2 3 3 4 12
corporală ≥25-<50 kg 17 15 17 16 65 ≥50 kg 22 21 85 Pacienții randomizați pentru a li se administra placebo care nu au prezentat răspuns în săptămâna 12
au fost trecuți în brațul în care s-a administrat secukinumab fie în doză mică, fie în doză mare (doză în funcție de categoria de greutate corporală) și li s-a administrat ulterior medicamentul din studiu în săptămânile 12, 13, 14 și 15, urmat de administrarea aceleiași doze la interval de 4 săptămâni, începând cu săptămâna 16. Studiul a avut două criterii principale de evaluare: proporția de pacienți care a obținut un răspuns PASI75, respectiv un răspuns IGA mod 2011 'curat” sau 'aproape curat” (0 sau 1) la săptămâna 12.
Pe perioada de 12 săptămâni de administrare, controlată cu placebo, eficacitatea atât a dozei mici, cât
și a dozei mari de secukinumab a fost comparabilă în ceea ce privește criteriile principale de evaluare.
Ambele doze de secukinumab au fost statistic semnificative atât pentru PASI 75, cât și pentru
răspunsurile IGA mod 201 sau 1.
Toți pacienții au fost urmăriți pentru eficacitate și siguranță pe durata celor 52 săptămâni după prima
doză. Răspunsurile PASI75 și IGA mod 201 sau 1 'curat” sau 'aproape curat” au fost diferite între grupurile tratate cu secukinumab, comparativ cu administrarea de placebo, la prima vizită de după momentul inițial, încă de la săptămâna 4, diferența fiind accentuată la săptămâna 12. Răspunsul a fost menținut pe durata perioadei de 52 săptămâni (vezi Tabelul 15). Ameliorarea ratelor respondenților PASI 50, 90, 100 și a Indicelui privind calitatea vieții la copii (Children’s Quality of Life Index
(CDLQI)) 0 sau 1 au fost, de asem*nea, menținute pe întreaga perioadă de 52 săptămâni.
De asem*nea, ratele de răspuns PASI 75, IGA 0 sau 1, PASI 90 în săptămânile 12 și 52 pentru ambele
grupuri în care s-a administrat secukinumab în doză mică sau mare au fost mai mari decât ratele de răspuns obținute la pacienții tratați cu etanercept (vezi Tabelul 15).
După săptămâna 12, eficacitatea atât pentru doza mică, cât și pentru doza mare de secukinumab a fost
comparabilă, deși eficacitatea dozei mari a fost mai mare pentru pacienții cu greutatea ≥50 kg.
Profilurile de siguranță ale dozei mici și dozei mari au fost comparabile și au corespuns profilului de
siguranță observat la adulți.
Tabelul 15 Sumar al răspunsului clinic în psoriazisul sever la copii și adolescenți în
săptămânile 12 și 52 (psoriazis la copii și adolescenți - studiul 1)* Criteriul Comparație între tratament 'test' 'control' estimare
răspuns 'test' față de 'control' n**/m (%) n**/m (%) risc relativ (IÎ 95%) valoare p În săptămâna 12***
PASI 75 secukinumab în doză mică față de 32/40 (80,0) 6/41 (14,6) 25,78 (7,08, 114,66) <0,0001
placebo secukinumab în doză mare față de 31/40 (77,5) 6/41 (14,6) 22,65 (6,31, 98,93) <0,0001 placebo secukinumab în doză mică față de 32/40 (80,0) 26/41 (63,4) 2,25 (0,73, 7,38) etanercept secukinumab în doză mare față de 31/40 (77,5) 26/41 (63,4) 1,92 (0,64, 6,07) etanercept IGA 0/1 secukinumab în doză mică față de 28/40 (70,0) 2/41 (4,9) 51,77 (10,02, 538,64) <0,0001
placebo secukinumab în doză mare față de 24/40 (60,0) 2/41 (4,9) 32,52 (6,48, 329,52) <0,0001 placebo secukinumab în doză mică față de 28/40 (70,0) 14/41 (34,1) 4,49 (1,60, 13,42) etanercept secukinumab în doză mare față de 24/40 (60,0) 14/41 (34,1) 2,86 (1,05, 8,13) etanercept PASI 90 secukinumab în doză mică față de 29/40 (72,5) 1/41 (2,4) 133,67 (16,83, 6395,22) <0,0001
placebo secukinumab în doză mare față de 27/40 (67,5) 1/41 (2,4) 102,86 (13,22, 4850,13) <0,0001 placebo secukinumab în doză mică față de 29/40 (72,5) 12/41 (29,3) 7,03 (2,34, 23,19) etanercept secukinumab în doză mare față de 27/40 (67,5) 12/41 (29,3) 5,32 (1,82, 16,75) etanercept În săptămâna 52
PASI 75 secukinumab în doză mică față de 35/40 (87,5) 28/41 (68,3) 3,12 (0,91, 12,52)
etanercept secukinumab în doză mare față de 35/40 (87,5) 28/41 (68,3) 3,09 (0,90, 12,39) etanercept IGA 0/1 secukinumab în doză mică față de 29/40 (72,5) 23/41 (56,1) 2,02 (0,73, 5,77)
etanercept secukinumab în doză mare față de 30/40 (75,0) 23/41 (56,1) 2,26 (0,81, 6,62) etanercept PASI 90 secukinumab în doză mică față de 30/40 (75,0) 21/41 (51,2) 2,85 (1,02, 8,38)
etanercept secukinumab în doză mare față de 32/40 (80,0) 21/41 (51,2) 3,69 (1,27, 11,61) etanercept
* imputarea non-respondenților a fost utilizată pentru a aborda valorile lipsă
** n este numărul de respondenți, m = numărul de pacieți evaluabili
*** fereastra extinsă a vizitelor în săptămâna 12 Riscul relativ, intervalul de încredere 95% și valoarea p sunt din modelul de regresie logistică exactă, grupul de
tratament, categoria inițială de greutate corporală și categoria de vârstă fiind factori Un procent mai mare de pacienți copii și adolescenți tratați cu secukinumab au raportat ameliorarea
calității vieții din punctul de vedere al stării de sănătate, măsurată cu un scor CDLQI de 0 sau 1 comparativ cu placebo în săptămâna 12 (în doză mică 44,7%, în doză mare 50%, placebo 15%). În perioada până la săptămâna 52 inclusiv, ambele grupuri în care s-a administrat doza de secukinumab au fost numeric mai mari decât grupul în care s-a administrat etanercept (în doză mică 60,6%, în doză mare 66,7%, etanercept 44,4%).
Psoriazis în plăci moderat până la sever
S-a anticipat că secukinumab va fi eficient pentru tratamentul pacienților copii și adolescenți cu
psoriazis moderat în plăci, pe baza eficacității demonstrate și relației dintre răspuns și eficacitate, la pacienți adulți cu psoriazis în plăci moderat până la sever și pe baza similarității privind evoluția bolii, fiziopatologie și efectul medicamentului la pacienți adulți și copii și adolescenți, la aceleași niveluri de expunere.
Mai mult, siguranța și eficacitatea secukinumab au fost evaluate într-un studiu deschis, multicentric,
cu două brațe de tratament, cu grupuri paralele, de fază 3, la pacienții copii și adolescenți cu vârsta de 6 până la <18 ani, cu psoriazis în plăci moderat până la sever, definit printr-un scor PASI ≥12, un scor IGA mod 2011 de ≥3 și o afectare BSA de ≥10%, care au fost candidați pentru terapia sistemică.
Studiul 2 privind psoriazisul la copii și adolescenți a evaluat 84 pacienți, care au fost randomizați
pentru a li se administra secukinumab în doză mică (75 mg pentru greutate corporală <50 kg sau 150 mg pentru greutate corporală ≥50 kg) sau secukinumab în doză mare (75 mg pentru greutate corporală <25 kg, 150 mg pentru greutate corporală între ≥25 kg și <50 kg sau 300 mg pentru greutate corporală ≥50 kg) în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmat de administrarea aceleiași doze la interval de 4 săptămâni. Distribuția pacienților în funcție de vârstă și greutate corporală la randomizare este descrisă în Tabelul 16.
Tabelul 16 Distribuția pacienților din studiul psoriazis pediatric 2 în funcție de vârstă și
greutate corporală Subgrupuri Descriere Secukinumab Secukinumab Total
în doză mică în doză mare n=42 n=42 N=84 Vârstă 6-<12 ani 17 16 33
≥12-<18 ani 25 26 51 Greutate corporală <25 kg 4 4 8
≥25-<50 kg 13 12 25 ≥50 kg 25 26 51 Criteriile principale de evaluare au fost reprezentate de procentul de pacienți care au atins un răspuns
PASI 75 și un răspuns IGA mod 2011 'curat” sau 'aproape curat” (0 or 1) în săptămâna 12.
Eficacitatea secukinumab atât în doză mică, cât și în doză mare a fost comparabilă și a evidențiat o
îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic, comparativ cu răspunsurile anterioare la administrarea de placebo, în ceea ce privește ambele criterii principale de evaluare. Probabilitatea efectului pozitiv al tratamentului, estimată a posteriori a fost de 100%.
Pacienții au fost urmăriți pentru evaluarea eficacității timp de 52 săptămâni de la prima administrare.
Eficacitatea (definită ca răspuns PASI 75 și răspuns IGA mod 2011 'curat” sau 'aproape curat” [0 sau
1]) a fost observată rapid după prima vizită inițială în săptămâna 2 și procentajul de pacienți care au obținut un răspuns PASI 75 și un răspuns IGA mod 2011 'curat” sau 'aproape curat” (0 sau 1) a crescut până în săptămâna 24 și s-au menținut până în săptămâna 52. Îmbunătățirea răspunsurilor PASI 90 și PASI 100 a fost, de asem*nea, observată în săptămâna 12, cu evoluție crescătoare până în
săptămâna 24 și s-a menținut până în săptămâna 52 (vezi Tabelul 17).
Profilurile de siguranță ale administrării în doză mică și în doză mare au fost comparabile și au
corespuns profilurilor de siguranță observate la adulți.
Tabelul 17 Rezumatul răspunsului clinic în psoriazisul moderat până la sever la copii și
adolescenți în săptămânile 12 și 52 (psoriazis la copii și adolescenți - studiul 2)* Săptămâna 12 Săptămâna 52
Secukinumab Secukinumab Secukinumab Secukinumab
în doză mică în doză mare în doză mică în doză mare Număr de pacienți 42 42 42 42
Răspuns IGA mod 2011 'curat” 33 (78,6%) 35 (83,3%) 37 (88,1%) 38 (90,5%)
sau 'aproape curat” n (%) Răspuns PASI 75 n (%) 39 (92,9%) 39 (92,9%) 36 (85,7%) 35 (83,3%)
Răspuns PASI 90 n (%) 29 (69%) 32 (76,2%) 32 (76,2%) 35 (83,3%)
Răspuns PASI 100 n (%) 25 (59,5%) 23 (54,8%) 22 (52,4%) 29 (69,0%)
* analiza datelor folosind metoda non-responder imputation Aceste rezultate la populația de copii și adolescenți cu psoriazis în plăci moderat până la sever au
confirmat prezumțiile pe baza relației dintre eficacitate și răspuns la expunere extrapolate de la pacienții adulți, așa cum sunt menționate mai sus.
În grupul în care s-a administrat doza mică, 50%, respectiv 70,7% dintre pacienți au obținut un scor
CDLQI 0 sau 1 în săptămânile 12, respectiv 52. În grupul în care s-a administrat doza mare, 61,9%,
respectiv 70,3% au obținut un răspuns CDLQI 0 sau 1 în săptămânile 12, respectiv 52.
Artrită idiopatică juvenilă (AIJ)
Artrită asociată entezitei (AAE) și artrită psoriazică juvenilă (APsJ)
Eficacitatea și siguranța secukinumab au fost evaluate la 86 pacienți într-un studiu de fază 3,
randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, determinat de episoade, cu 3 părți, la pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 18 ani, cu AAE sau APsJ active, diagnosticate pe baza unor criterii modificate de clasificare a AIJ ale Ligii Internaționale a Asociațiilor de Reumatologie (ILAR). Studiul a constat într-o parte deschisă (Partea 1) în care toți pacienții au administrat secukinumab până în săptămâna 12.
Pacienții care au prezentat un răspuns AIJ ACR 30 în săptămâna 12 au intrat în Partea 2 faza
dublu-oarbă și au fost randomizați 1:1 pentru a continua tratamentul cu secukinumab sau pentru a începe tratamentul cu placebo (retragere randomizată) până în săptămâna 104 sau până la apariția unui episod acut. Pacienții care au prezentat un astfel de episod acut au început tratamentul deschis cu secukinumab până în săptămâna 104 (Partea 3).
La înrolarea în studiu, subtipurile de pacienți cu AIJ au fost: 60,5% AAE și 39,5% APsJ, care fie au
avut un răspuns inadecvat, fie nu au tolerat ≥1 medicamente antireumatice modificatoare ale bolii (MAMB) și ≥1 medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS). La momentul inițial, a fost raportată utilizarea MTX la 65,1% dintre pacienți; (63,5% [33/52] dintre pacienții cu AAE și 67,6% [23/34] dintre pacienții cu APsJ). Au fost tratați concomitent cu sulfasalazină 12 din 52 pacienți cu AAE (23,1%). Pacienții cu o greutate corporală la momentul inițial <50 kg (n=30) au administrat o
doză de 75 mg și pacienții cu o greutate corporală ≥50 kg (n=56) au administrat o doză de 150 mg. La momentul inițial, vârsta a variat între 2 și 17 ani, cu 3 pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 6 ani, 22 pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și <12 ani și 61 pacienți cu vârsta cuprinsă între 12 și <18 ani. La momentul inițial, scorul activității artritei juvenile (Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-27) a fost 15,1 (SD:7,1).
Criteriul final principal a fost timpul până la un episod acut în perioada de retragere randomizată
(Partea 2). Episodul de acutizare a bolii a fost definit ca o agravare de ≥30% a minimum trei din șase criterii de răspuns AIJ ACR și o ameliorare de ≥30% a nu mai mult de un criteriu din cele șase criterii de răspuns AIJ ACR și un minimum de două articulații active.
La sfârșitul Părții 1, 75 din 86 (87,2%) pacienți au demonstrat un răspuns AIJ ACR 30 și au intrat în
Partea 2.
Studiul a atins criteriul final principal, demonstrând o prelungire semnificativă din punct de vedere
statistic a timpului până la acutizarea bolii, la pacienții tratați cu secukinumab, comparativ cu placebo în Partea 2. Riscul de acutizare a fost redus cu 72% la pacienții care au administrat secukinumab comparativ cu pacienții care au administrat placebo în Partea 2 (Riscul relativ=0,28, IÎ 95%: 0,13 la 0,63, p<0,001) (Figura 4 și Tabelul 18). În timpul Părții 2, un total de 21 pacienți din grupul placebo a prezentat un eveniment de acutizare (11 APsJ și 10 AAE) comparativ cu 10 pacienți din grupul secukinumab (4 APsJ și 6 AAE).
Figura 4 Estimările Kaplan-Meier privind timpul până la acutizarea bolii în Partea 2
Proporția de
pacienți cu acutizare a bolii (%) Timp (zile)
Secukinumab ------ Placebo în Partea 2 + Cenzurat
Număr de pacienți cu risc
Secukinumab 37 36 34 33 32 30 30 29 29 29 25 25 24 23 23 23 23 23 23 21 21 21 20 14 0
Placebo în Partea 2 38 38 32 29 28 25 22 21 21 21 20 20 19 19 19 18 18 16 16 15 15 15 15 10 0 Tabelul 18 Analiza timpului până la acutizarea bolii din punctul de vedere al supraviețuirii -
Partea 2
Secukinumab Placebo in Part 2
(N=37) (N=38) Numărul de episoade acute la sfârșitul 10 (27,0) 21 (55,3)
Părții 2, n (%)
Estimări Kaplan-Meier:
Mediană, în zile (IÎ 95%) NC (NC, NC) 453,0 (114,0, NC)
Incidență fără episoade de acutizare la 6 luni 85,8 (69,2, 93,8) 60,1 (42,7, 73,7) (IÎ 95%)
Incidență fără episoade de acutizare la 12 luni 76,7 (58,7, 87,6) 54,3 (37,1, 68,7) (IÎ 95%)
Incidență fără episoade de acutizare la 18 luni 73,2 (54,6, 85,1) 42,9 (26,7, 58,1) (IÎ 95%)
Risc relativ la placebo: Estimare (IÎ 95%) 0,28 (0,13, 0,63)
Valoare p test log-rank stratificat <0,001**
Analiza a fost efectuată la toți pacienții randomizați care au administrat minimum o doză din
medicamentul studiat în Partea 2.
Secukinumab: toți pacienții care nu au administrat placebo. Placebo în Partea 2: toți pacienții care
au administrat placebo în Partea 2 și secukinumab în altă(e) perioadă(perioade). NC = nu se poate calcula. ** = Semnificativ din punct de vedere statistic la nivel de semnificație unilaterală 0,025.
În Partea 1 deschisă, toți pacienții au administrat secukinumab până în săptămâna 12. În săptămâna 12,
83,7%, 67,4% și 38,4% dintre copii au fost respondenți AIJ ACR 50, 70, respectiv 90 (Figura 3).
Debutul acțiunii secukinumab a avut loc devreme, in săptămâna 1. În săptămâna 12, scorul JADAS-27
a fost de 4,64 (SD:4,73) și scăderea medie față de valoarea inițială a JADAS-27 a fost -10,487
(SD:7,23).
Figura 5 Răspuns AIJ ACR 30/50/70/90 pentru subiecți până în săptămâna 12 în Partea 1*
Procentaj de
respondenți Time
(săptămânasăpt ămâni)
*imputarea non-respondent a fost utilizată pentru a se aborda valorile lipsă Datele din grupul de vârstă cuprinsă între 2 și sub 6 ani au fost neconcludente din cauza numărului mic
de pacienți cu vârsta sub 6 ani, înrolați în studiu.
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Cosentyx în psoriazisul în plăci la copii de la naștere la vârsta sub 6 ani, și în artrita idiopatică cronică la copii de la naștere la vârsta sub 2 ani (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
